關(guān)于IL-6檢測(cè)的“另類”應(yīng)用——CAR-T治療監(jiān)測(cè)

在過(guò)去的幾十年里，癌癥免疫療法在利用和增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步。2017年，兩款用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、B細(xì)胞淋巴瘤治療的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品正式獲得FDA批準(zhǔn)上市。CAR-T細(xì)胞療法在臨床治療試驗(yàn)中展現(xiàn)了驚人的總體反應(yīng)率（ORR）和完全反應(yīng)（CR）。與手術(shù)切除、化療、放療等傳統(tǒng)的癌癥治療方法相比，CAR-T療法擁有諸多優(yōu)點(diǎn)，治療效果也更佳突出。

CAR-T的作用機(jī)制

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（簡(jiǎn)稱CAR-T療法）是通過(guò)提取患者血液里自身的免疫T細(xì)胞，在體外給T細(xì)胞裝上可以特定識(shí)別腫瘤細(xì)胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），隨后將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，CAR-T細(xì)胞借助CAR結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)識(shí)別患者體內(nèi)的特定癌細(xì)胞，與癌細(xì)胞結(jié)合后，再通過(guò)自我增值放大免疫療效，最終殺滅所有癌細(xì)胞。

CAR-T的毒副作用

CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療某些復(fù)發(fā)/難治性血液癌癥方面取得了令人矚目的成果，并且在過(guò)去十年中隨著免疫療法領(lǐng)域的發(fā)展而出現(xiàn)爆炸式增長(zhǎng)。然而，嚴(yán)重且偶爾致命的毒性，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），仍然是CAR-T臨床應(yīng)用上的難題。

1. 細(xì)胞因子釋放綜合癥

細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）也被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）。是CAR-T細(xì)胞輸注后最常見(jiàn)的毒副作用。CRS通常發(fā)生在CAR-T細(xì)胞治療后的第一周，發(fā)生率較高，超80％的患者發(fā)生3級(jí)及以上血液學(xué)毒性和幾乎100％的免疫學(xué)毒性。多發(fā)性骨髓瘤患者CAR-T細(xì)胞治療后CRS的發(fā)生率可高達(dá)90％。

早在1993年，F(xiàn)errara等人創(chuàng)造了“Cytokine storm”一詞，用來(lái)描述異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)。CRS在流感和新冠肺炎大流行時(shí)也有所報(bào)道。CRS簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是外來(lái)病原體或移植物激活機(jī)體免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞分泌一些可誘導(dǎo)、召集促進(jìn)免疫作用增強(qiáng)的炎癥因子，這些因子募集和招募更多幫手。當(dāng)病原體很頑強(qiáng)時(shí)，它會(huì)引起異常強(qiáng)烈的炎癥因子反應(yīng)。當(dāng)這個(gè)因子強(qiáng)到自身免疫系統(tǒng)難以控制時(shí)，就形成了所謂的“Cytokine storm”，CRS發(fā)生后可能會(huì)造成多器官衰竭，甚至危及生命。

2. 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征

免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）也稱為神經(jīng)毒性，是CAR-T細(xì)胞治療后的另一種常見(jiàn)且獨(dú)特的毒性。ICANS發(fā)生在高達(dá)67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，一般在CAR-T細(xì)胞輸注后1至3周內(nèi)出現(xiàn)，常與CRS相伴，偶爾也獨(dú)立于CRS發(fā)生。

2017年Neelapu團(tuán)隊(duì)首先提出"CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細(xì)胞治療過(guò)程中，部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、語(yǔ)言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。2019年美國(guó)移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）進(jìn)一步提出了"免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）"的概念，即包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的免疫治療后，患者內(nèi)源性、外源性T細(xì)胞、其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。

IL-6檢測(cè)與CAR-T治療

循環(huán)細(xì)胞因子水平升高是CRS診斷的指標(biāo)之一。研究顯示促炎細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并發(fā)癥患者中升高顯著，表明IL-6在CRS和ICANS病程發(fā)展中起重要介導(dǎo)作用。

CRS的臨床前模型顯示，移植的人CAR-T細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IFNγ和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）激活髓系細(xì)胞，宿主骨髓細(xì)胞在與腫瘤和CART細(xì)胞共定位時(shí)釋放大量IL-6和iNOS。骨髓細(xì)胞過(guò)度活化在ICANS的發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。ICANS的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型顯示，在CAR-T細(xì)胞給藥后腦脊液中有高水平的IL-6和GM-CSF。

圖1. CRS和ICANS中涉及的關(guān)鍵細(xì)胞和細(xì)胞因子

1. IL-6檢測(cè)用于CRS監(jiān)測(cè)

CAR-T治療中國(guó)血液病相關(guān)專家共識(shí)指出：
1）急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)，若患者產(chǎn)生過(guò)敏導(dǎo)致的輸注不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注，立即進(jìn)行抗過(guò)敏治療和搶救，并同時(shí)檢測(cè)CAR-T細(xì)胞制劑和患者外周血病原微生物，對(duì)患者外周血細(xì)胞因子、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎癥指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。CAR-T細(xì)胞回輸后，為預(yù)防CRS和其他相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生命體征、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、細(xì)胞因子（如IL-6、IFN-γ）、CRP等指標(biāo)。

2. IL-6檢測(cè)用于ICANS輔助診斷

對(duì)于CAR-T細(xì)胞輸注后所有患者，CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí)建議運(yùn)用CARTOX-10或ICE評(píng)分量表，進(jìn)行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估。當(dāng)患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)增加評(píng)估次數(shù)，密切監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、凝血功能、細(xì)胞因子水平等指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1] 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì), 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì). 嵌合抗原受體T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤中國(guó)血液臨床專家共識(shí)（2022年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2022, 43(4): 265-271.
[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組, 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞免疫治療學(xué)組. 嵌合抗原受體T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)管理中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2022, 43(2): 96-101.
[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組, 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞治療學(xué)組. 嵌合抗原受體T細(xì)胞治療成人急性B淋巴細(xì)胞白血病中國(guó)專家共識(shí)（2022年版）[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2022, 43(2): 89-95.
[4] Siegler EL, Kenderian SS. Neurotoxicity and Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy: Insights Into Mechanisms and Novel Therapies[J]. Front Immunol. 2020, 11: 1973.
[5] Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, Ghobadi A, Turtle CJ, Brudno JN, Maus MV, Park JH, Mead E, Pavletic S, Go WY, Eldjerou L, Gardner RA, Frey N, Curran KJ, Peggs K, Pasquini M, DiPersio JF, van den Brink MRM, Komanduri KV, Grupp SA, Neelapu SS. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells[J]. Biol Blood Marrow Transplant. 2019, 25(4): 625-638.

相關(guān)產(chǎn)品

相關(guān)閱讀