D-二聚體（D-dimer）的形成、檢測及臨床應用

1.D-二聚體的形成

D-二聚體是一種源自纖溶酶介導的交聯纖維蛋白降解的多肽片段，它們的存在反映了凝血和纖溶系統的激活。D-二聚體形成始于凝血酶催化纖維蛋白原轉化為纖維蛋白單體。纖維蛋白原是一種可溶性血漿糖蛋白，由兩個D結構域和一個E結構域，通過三對不同的多肽鏈（Aα、Bβ和γ）連接而成。凝血酶作用于E結構域上的兩個隱藏位點，產生纖維蛋白單體和纖維蛋白肽A、B，高度自粘的纖維蛋白單體相互結合形成可溶性網絡。與此同時，可溶性纖維蛋白聚合物、凝血酶和血漿因子XIII之間的復合物促進因子XIIIa的形成。XIIIa通過賴氨酸-谷氨酰胺殘基分子鍵催化纖維蛋白聚合物的共價交聯，生成穩(wěn)定且不溶的凝塊。

隨后，纖溶途徑通過纖溶酶激活降解穩(wěn)定的血栓。纖溶酶在纖維蛋白表面被組織纖溶酶原激活劑（t-PA）激活，在特定位點裂解纖維蛋白，產生纖維蛋白降解產物（FDP）；FDP進一步降解生成片段D-二聚體/片段E復合物（DD/E）。由于蛋白水解程度不同，血漿中FDP分子量從228 kDa（DD/E）到幾千kDa（X-寡聚體）不等。這些FDP可來源于不溶性纖維蛋白凝塊和/或可溶性纖維蛋白聚合物。

圖1.?D-二聚體產生機制

2.D-二聚體的檢測

“片段D-二聚體”最初是指XIIIa交聯纖維蛋白凝塊的最終纖溶酶消化產物，即片段DD/E。但免疫分析能夠檢測的D-二聚體抗原并不一定是DD/E復合物，而是交聯纖維蛋白降解產物的混合物。片段D-二聚體主要通過腎臟和網狀內皮系統分解代謝清除。在正常生理條件下，大約2-3%的纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，進入纖溶途徑。因此，健康受試者中可以檢測到少量的D-二聚體，且隨著年齡的增長而增加。

只有經過XIII介導交聯的纖維蛋白聚合物才會產生在兩個相鄰的D結構域之間含有共價鍵的片段（即D-二聚體）；因此，D-二聚體（DD/E片段）是一種特定的FDP。目前，商業(yè)D-二聚體免疫測定可以檢測XIIIa交聯纖維蛋白降解產物上的表位。使用的單克隆抗體應識別存在于纖維蛋白XIIIa交聯片段D結構域中的表位，但不識別非交聯FDP上的纖維蛋白原降解產物（例如 X、Y、D、E）。Gaffney等人發(fā)現D-二聚體測定的抗原決定簇是D結構域中多肽的一部分，這部分多肽只有在被因子XIIIa和纖溶酶修飾后，才具有構象反應性。

3.D-二聚體的臨床應用

D-二聚體廣泛用于臨床中、低概率患者排除靜脈血栓栓塞，也可用于評估血栓復發(fā)風險、指導抗凝治療、診斷和監(jiān)測DIC、排除急性主動脈夾層（AAD）以及預測、管理嚴重感染和膿毒癥患者的血栓并發(fā)癥。

3.1 識別腦靜脈血栓形成

根據美國心臟協會（AHA）和美國中風協會（ASA）指南的聲明，通過靈敏檢測獲得的D-二聚體水平有助于識別腦靜脈血栓（CVT）可能性較低的患者，而臨床高度疑似的CVT，無需進行D-二聚體檢測。由于表現的可變性，CVT診斷很少通過神經影像學檢查來證實，但神經影像學檢查仍然是CVT診斷的金標準。

3.2 排除急性主動脈夾層

急性主動脈夾層（AAD）的癥狀通常包括背部和/或腹部疼痛、急性胸部撕裂、血壓不對稱以及胸部X光檢查顯示縱隔增寬，但這些癥狀是非特異性的。AAD診斷目前依賴于影像學技術（即磁共振成像、超聲心動圖、增強CT），而D-二聚體的潛在用途在于排除臨床可能性較低的AAD患者。與影像學檢查相比，D-二聚體檢測更經濟、快速。

美國心臟病學會基金會（ACCF）和AHA指南指出，在AAD高風險患者中，D-二聚體檢測的準確性較低，因此D-二聚體不能用于排除高危患者的疾病，且不建議接受主動脈夾層評估的患者進行D-二聚體篩查。

3.3 排除靜脈血栓栓塞

盡管幾乎所有急性VTE病例中D-二聚體水平都會升高，但感染、癌癥、慢性炎癥、衰老、懷孕、近期手術和外傷等也可能導致D-二聚體升高。一項針對1647名患者的大型回顧性研究表明，D-二聚體結果呈陽性的最常見原因與感染有關，其次是靜脈血栓栓塞、暈厥、心力衰竭、外傷和癌癥。低D-二聚體值反映凝血激活顯著（持續(xù)）缺乏，因此，D-二聚體檢測主要用于排除VTE，但不特異于VTE。

表1. D-二聚體升高的原因

D-二聚體被認為是凝血和纖溶激活的生物標志物，靜脈血栓栓塞（VTE）D-二聚體陰性的臨床概率低，因此D-二聚體檢測主要用于排除VTE。D-二聚體增加并非特異于VTE，衰老、炎癥、癌癥、腎功能衰竭等也會出現D-二聚體增加，因此當D-二聚體陽性時，確認VTE應進行影像學檢查。另外，排除VTE建議采用高靈敏度和陰性預測值（分別為≥95%和≥97%）的D-二聚體檢測試劑/系統。

參考文獻

Favresse J, Lippi G, Roy PM, et al. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2018, 55(8): 548-577.

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